谈起癌症治疗，人们常常想到的是化疗，它可以暂时延长病人生命，但也有不小的副作用，会给患者身体机能带来伤害。
“免疫疗法能让部分癌症病人被治愈，这被称为是‘癌症的青霉素时刻’。明年我们将和Henlius（上海复宏汉霖生物制药）合作，启动首个人体临床试验。”2022年诺贝尔化学奖得主、美国国家科学院院士卡罗琳·露丝·贝尔托齐，在近日举行的第十二期“浦江科学大师讲坛”上透露了这一信息。
二十年前，贝尔托齐开创了生物正交化学领域，并在活体细胞糖分子标记难题上取得重大突破，这使得癌细胞靶向成像和药物递送成为可能，直接推动了癌症免疫疗法的发展。
破解细胞的“糖衣”秘密
1986年，贝尔托齐还在哈佛大学化学系读本科时，第一次了解到“细胞上都覆盖有糖衣”这一知识。她在之后的研究中发现，人类细胞的表面看上去就像是地球表面，而细胞表面的复杂糖链则像地球表面的植被一样，有的像森林，有的像草原，且一直处在运动状态。
细胞表面的这些糖链，究竟有什么作用？在贝尔托齐看来，它是细胞所使用的一种“语言”，来和其他细胞进行沟通。世纪之交之时，贝尔托齐带领团队发现细胞表面的糖分子和疾病存在关联，“癌症患者细胞表面的糖是会变化的，且这种改变取决于病人情况、癌细胞种类”。
与健康细胞相比，癌细胞表面的唾液酸含量显著增加。唾液酸会与人体免疫细胞上作为抑制性免疫检查点受体的Siglec结合，一旦结合，便会终止免疫细胞的清除作用。在“糖衣”迷惑下，免疫系统误认癌细胞是“正常细胞”，从而将其“放过”。
那么就从唾液酸下手。贝尔托齐团队研发出一种专门针对癌症的抗体药物，能像除草机一样把癌细胞表面的唾液酸清除干净。失去“伪装”的癌细胞，能被免疫细胞识别和杀死。
然而，活细胞所处的环境复杂而脆弱，如何对特定的生物分子（比如细胞表面的糖）进行追踪和修饰，但不干扰细胞正常功能，或不与不该反应的物质发生作用，一直是个难题。贝尔托齐在2003年提出“生物正交化学”这一概念，特点是不干扰天然生物过程，且不受生物体内复杂环境（如水、蛋白质、核酸等）的影响。
自此，科学家如同有了一个“手柄”，可以使用生物正交反应，将另一个功能模块高效、专一地“点击”连接到抗体上，从而构建出均一的、功能性的治疗药物。
贝尔托齐说，团队研制出的免疫疗法能让一部分癌症患者被治愈，“比如黑色素瘤、肺癌等突变度高的癌症，其癌细胞表面存在更多受体，因此响应度远高于卵巢癌、乳腺癌等低突变度癌症。”
她透露，免疫疗法已在癌症动物模型以及相关的自身免疫疾病项目中验证，并在猴子等大型动物中测试了候选药物的安全性，“现在，我们已经准备好进行首次人体临床试验，这是最终的考验。”
创新往往在真正的协作中迸发
化学是人类发展中的中流砥柱学科之一，也是贝尔托齐一切研究的基石。然而，这位诺贝尔化学奖得主却是直到大二才接触有机化学，高中时甚至十分讨厌化学。
她是因为现场有中学生提及“高中化学枯燥无味”，才说起了自己的求学经历。她表示，化学前期“无趣”的学习，恰似运动员的基础体能训练。比如乒乓球运动员，不仅要练球，还需做俯卧撑、仰卧起坐及长短跑，没有强健的体魄，便难在比赛中取胜。她建议孩子们保持耐心：现阶段看似无意义的刷题，实则在潜移默化中锻炼自己的化学“肌肉”。
贝尔托齐还是学术开放的坚定支持者、推动者。2015年，她与美国化学会合作创办ACS Central Science期刊，采取双向免费模式，用开放态度消解学术高墙。彼时，“免费开放获取”还是一个新概念，他们却坚持：作为读者，不论什么身份，不用花任何钱，只需要点击鼠标就可以阅读杂志上任何一篇文章；作为科学家，不用花任何费用就可以在杂志上发表文章。
“这意味着我们可以覆盖更广泛的受众。一些大学生乃至高中生由于资源有限，无法订阅昂贵的期刊，我们开放期刊的获取，能让更多人了解和热爱化学科学。”贝尔托齐表示，自己年轻时，就是通过阅读好的学术期刊，来了解化学专业的最新发展情况。
同样秉持开放原则，贝尔托齐实验室成员的背景多元性远超学界平均水平。她积极引入化学、生物学、物理学、质谱学和计算机科学等领域的专业人士。她相信，跨领域合作所带来的创新潜力，往往在真正协作时才能被充分激发。
“我不希望所有博士生都来自哈佛。”招收研究生时，贝尔托齐避免学生全部来自同一所学校。她有意招募来自国际和本土、大小不同院校、具有理工能力或优秀写作专长的人才。
她曾指导过一位主修生物学并拥有创意写作硕士学位的学生，这名学生出色的写作能力显著提升了贝尔托齐论文和基金申请的质量。贝尔托齐认为，这正是科研吸引她的重要原因——不同背景的人可以互相学习、互补优势。
“科学是全球性的，如果能与中国和复旦大学的教师展开更多合作，我会感到非常荣幸，也希望此次访问能让我建立这样的联系。”贝尔托齐期待地说。（记者 吴振东）
