国产创新药御风出海开辟“新航道”

　　新华网上海11月17日电（记者 何欣荣、龚雯）国产创新药研发再次传来好消息。近日，总部位于上海张江的港股上市公司和黄医药发布公告称，其研发的抗癌新药呋喹替尼在与紫杉醇联合治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者的研究中，展现出显著的临床获益。这是呋喹替尼继2018年在中国获批上市用于治疗转移性结直肠癌患者后的又一重要突破。

　　11月15日，2022上海国际生物医药产业周——张江生命科学国际创新峰会开幕。随着创新实力的不断增强，越来越多的中国创新药企，正走在加速“出海”的道路上。从过去的“单向输入”到如今的“双向交流”，创新药“出海”不仅为国内药企开辟了发展新航道，也为全球患者提供了更多的“中国好药”新选择。

　　从“中国新”到“全球新” 多条路径谋“出海”

　11月15日，张江生命科学国际创新峰会开幕。受访者供图

　　上海张江，众多创新药企扎堆的中国“药谷”。从2020年开始，药谷企业“出海”的势头不断升温，成为一个热门话题。

　　创新药“出海”，首先得益于自身创新实力的稳步提升。国家药监局发布的《2021年度药品审评报告》显示，2021年我国审评通过47个创新药，再创历史新高。2022年上半年，国内药企的研发投入保持增长态势，百济神州、恒瑞医药、复星医药、君实生物、和黄医药等多家企业的研发投入均在10亿元以上，不少企业形成了创新药“上市一批、临床一批、开发一批”的良性循环。

　　其次是“出海”带来的增量市场空间。2019年，百济神州自主研发的抗癌药泽布替尼获美国FDA批准上市。2021年，泽布替尼在美国市场实现7亿元销售额，超过国内市场的6亿元销售额。2022年上半年，泽布替尼全球销售额达15.14亿元，同比增长263％。

　　“美国占全球创新药市场的50%以上。要获得更多的市场，中国药企就一定要‘出海’，这是一条必走之路，一定要坚持走下去。”和黄医药资深副总裁崔昳昤说。

　　作为科创板上市企业，总部位于上海张江的君实生物今年上半年有近10款创新药物的临床试验申请获得批准，其中3款为中美双报。君实生物首席执行官李宁说，对于做创新药的企业而言，没有国际化就意味着没有深度。“我们做的每一个创新药，只要海外市场有需求，都会走国际化路线。”

　　行业人士分析，目前中国创新药企出海主要有两种模式：一是自主出海。即中国药企自主在海外开展临床试验，然后申报上市，获批后销售。这种模式有利于夯实企业全球化布局的基础，挑战在于需要跨国项目统筹及视野的复合型人才、与当地政府部门的沟通、企业财力等多个方面。迄今为止，百济神州的泽布替尼、传奇生物的西达基奥仑赛是为数不多的自主出海成功案例。

　　二是借“船”出海，包括license out（对外许可）等，即中国药企把自己产品的海外或全球权益卖给海外企业，由海外企业负责后续的临床开发、申报上市、生产和销售等工作。这也是目前中国企业采用最多的“出海”方式。

　　医药魔方数据显示，2019至2021年中国药企License out交易数量累计达100项，交易金额累计超过240亿美元，其中张江企业三年来License out交易数累计24项,交易金额累计超过100亿美元，交易金额占全国的比重超过40%。

　　国内大型医药企业复星医药董事长吴以芳介绍，近年来通过强化创新研发和全球运营能力，复星医药不断产出在国际市场上具有较高价值的创新产品和知识产权。2021年及2022年上半年，复星医药许可引进创新药所支出的里程碑费用，与对外许可所收到的里程碑费用比例为2:1。“相关知识产权对外许可收益从原来的零，增加到现在占许可引进支出的一半，这是一个不小的进步。”

　　2020年5月，君实生物与美国礼来制药就开发新冠预防与治疗性中和抗体（埃特司韦单抗）达成合作。该抗体由君实生物和中国科学院微生物研究所在疫情暴发之初共同开发并迅速推进至临床阶段，礼来获得其在中国以外地区的产品临床开发、生产和商业化的独占许可。到2021年底，埃特司韦单抗与礼来另一款抗体组成的双抗体疗法，在多个国家获得紧急使用授权，累计获得欧美订单超过100万剂，君实生物通过该产品的海外技术许可及特许权收入近28亿元人民币。

　　“经过30年积累，以张江为代表的一批中国生物医药产业园区，做创新药的生态逐步成型，走出去的时机日益成熟。”上海张江生物医药基地开发有限公司总经理楼琦说。

　　海外审核日益严格 出海进入“深水区”

　　 和黄医药的科研人员在实验室工作（受访者供图）

　　对于国产创新药来说，出海是大势所趋，但要走通这条路并不容易。

　　今年2月，科创板上市企业信达生物自主研发的PD-1抗癌新药信迪利单抗，向美国食品药品管理局（FDA）提交新药上市申请。FDA召开的肿瘤药物咨询委员会认为，信迪利单抗的申请主要基于在中国开展的ORIENT-11临床三期试验数据，要求信达生物补充额外临床试验，证明信迪利单抗在美国人群和医疗实践中的适用性。这意味着信达生物的首次闯关受挫。

　　和黄医药研发的用于治疗神经内分泌瘤的的索凡替尼也遇到了类似问题。2017年5月，我国正式加入国际人用药品注册技术协调会，中国药品审评审批制度加速与国际接轨。2019年和2020年，索凡替尼相继获得美国FDA授予的“孤儿药”资格和两项“快速通道”资格。2021年，和黄医药以两项获得积极结果的中国三期临床研究数据，连同美国桥接研究的数据，向FDA提交新药上市申请。今年年中，FDA回复称，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验来支持美国获批。

　　“不止一家药企收到回复，在美国申请上市要提供美国临床数据，增加美国人种的临床样本，才能达到要求。”一家药企高层表示。现实情况是，国内很多药企并没有自己的国际临床研究团队。

　　对于出海的新药来说，美国是一个绕不开的市场。尽管美国市场的大门依然敞开，但其审核制度却日益严格，这让国产创新药的出海难度不断上升。

　　李宁认为，对于计划出海的创新药，挑战其实一直存在。“如果是真正的创新药，瞄准未被满足的病人需求，那么走出去难度相对较低。通俗地说，就是其他国家希望你出海，给当地提供新的治疗选择。但如果是Me-Too类的创新药，竞争非常激励，很多企业都在开发，这个时候对方的市场需求不是那么迫切。在有同类药物可以替代的情况下，国产创新药出海抢占市场，在临床试验、注册和监管沟通方面，挑战确实比较大。”

　　“药物创新要以临床价值为导向，更多强调差异化、强调重磅单品，这是创新的内涵。”复星医药董事长吴以芳认为，中国药企应该推进高质量的研发创新，未来要更多做First-in-Class（同类首创）、Best-in-Class（同类最优）的创新药。可以预见，海外法规对创新药的门槛会持续提高，这也要求国内企业药企在研发过程中，贯彻以患者为中心的理念，在临床试验方案设计上更加科学。

　　征途已开启 在探索中坚持前行

张江药谷外景。受访者供图

　　对中国药企来说，虽然创新药出海的难度不小，但征途一旦开启，就没有回头路。在很多药企的战略规划中，“出海”不是选答题而是必答题。

　　抱团出海成为一种新探索。最近，复星医药与创新药企业柯菲平医药签署许可协议，双方将在全球范围内开展合作，推动盐酸凯普拉生的商业化。盐酸凯普拉生是柯菲平研发的一款新药，用于治疗十二指肠溃疡、幽门螺旋杆菌感染等。根据协议，在中国境内，复星医药享有这款药的独家商业化权利。在境外市场，复星医药将享有这款药的独家产品权利。

　　“创新药企业往往研发能力较强但商业化能力较弱。这种中国市场权加全球开发权的战略合作，可以补齐创新药企业在商业化能力、全球化投入方面的短板，达到合作共赢的效果。”吴以芳说。

　　对于和黄医药来说，索凡替尼暂时受阻的同时，呋喹替尼的出海正在稳步推进。根据计划，和黄医药将结合国际多中心临床研究数据，2023年在美国、欧洲和日本递交新药上市申请，为结直肠癌治疗这一难题提供中国方案。君实生物15日宣布，就首款国产PD-1药物特瑞普利单抗向欧洲药品管理局提交上市许可申请，用于鼻咽癌和食管鳞癌一线治疗。继中国和美国之后，特瑞普利单抗的全球商业化布局开始向欧洲拓展。

　　张江药谷的统计显示，为出海夯实基础，近年来区域企业开展的国际多中心临床试验数量逐年增多，到2021年底占全国的比重已近25%。比较有代表性的如今年5月，由13个国家和地区95家中心共同参与，恒瑞医药张江研发总部的两个创新药卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼片的国际多中心三期临床试验，达到方案预设的优效标准。

　　“下一步，张江还会推动人工智能和生物医药研发结合、做强各类公共服务平台，提升创新策源能力，为创新药出海奠定坚实的基础。”上海张江集团董事长袁涛说。

　　创新药出海，除了企业本身练好“内功”，还需要外部政策的多方面助力。

　　李宁认为，国内市场是国产创新药的大本营，虽然国家已经发布了一系列政策来支持国产创新药，但政策落地还需要跨部委的协调机制。“比如，进医保和进医院，这是不同的概念。进入医保虽然为创新药提供了迅速放量的可能，但并不意味着可以快速落地、快速进院、快速实现患者可及，药品企业仍需花费很长的时间来逐步推进医院准入。特别是有些医院一两年都不开药事会，创新药进不了医院，患者也无法使用，这些问题要进一步探索解决。”

　　还有多位人士谈到，我国在创新药领域的人才供给不足。包括抗体研究人才、ADC（抗体偶联药物）研究人才、国际化临床团队，等等。“因为是创新人才，学校还没有大规模培养。所以对这些人才，很多时候靠引进，涉及到签证、落户、税收等一系列问题，需要更精准的政策设计和供给。”

　　国金证券的研究报告认为，国产创新药出海目前还处于探索阶段，但随着各类创新药企业在探索中坚持前行，预计在不远的将来会看到创新药出海的全面开花结果。